Catharina werd geboren op 25 maart 1347 in Siena, in Toscane, als dochter van de vooraanstaande wolwever Jacopo Benincasa. Zij was het vijfentwintigste kind in het gezin. Zij was klein van gestalte maar groot in geest en waardigheid. Zij wordt de grootste vrouw van het christendom genoemd.
Vanaf haar zevende jaar stortte zij zich volledig op de godsdienst; vooral de devotie tot Jezus en in het bijzonder Zijn lijden werd de leidraad van haar leven. Zij werd na aanvankelijke weerstand lid van de derde orde van de heilige Dominicus en betrok tussen haar zestiende en negentiende levensjaar zelfs een kluis in de werkplaats van haar vader. Haar moeder deed toen, anno 1354, een smalende uitspraak die veel 'moderne mensen' bekend in de oren zou moeten klinken: "Tegenwoordig zijn er toch geen heiligen meer?"
Het kleine meisje in haar 'bezemkast' had toch duidelijk een andere uitstraling dan een door fantasie op hol geslagen kind, want al snel kwamen er horden belangstellenden om naar haar te luisteren en haar te helpen met haar liefdadige werken, haar bella compagnia. Ze zamelde voedsel en kleding in voor de allerarmsten, bezocht gevangenen en verpleegde lijders aan besmettelijke zieken bij wie anderen niet in de buurt durfden te komen. De zalige Raymundus van Capua werd in 1374 haar geestelijk leidsman. Als magister-generaal van de Dominicanen zou hij later haar biograaf worden, zodat we veel gegevens van haar leven uit de eerste hand hebben.
Ze begon zich te bemoeien met de politiek, eerst en vooral met de eindeloze conflicten tussen de vele steden in haar omgeving, maar later ook met de wereldpolitiek. Vooral het feit dat de paus sinds 1309 in Avignon resideerde in plaats van in Rome, waar hij thuishoorde, zat Catharina buitengewoon dwars. De vele Franse kardinalen hadden een terugkeer naar Rome eindeloos weten te vertragen, maar Catharina bleek sterker dan zij.
In 1376 ging Catharina op reis naar Avignon. Mede dankzij haar eindeloze preken aan het adres van paus Gregorius XI liet deze zich uiteindelijk overhalen zijn hof weer naar Rome te verplaatsen. Ze had dan ook een intimiderende persoonlijkheid. Als ze haar zin niet kreeg riep ze eenvoudigweg, maar met de nodige uitwerking: "Voglio" ("Ik wil het!") Dit deed ze niet alleen tegen de paus, maar ook tegen allerlei wereldlijke vorsten en hooggeplaatste figuren.
Helaas werkte haar streven soms ook averechts: toen paus Gregorius XI terug naar Rome ging, kozen de kardinalen in Avignon gewoon een nieuwe paus. Dit was het begin van het zogeheten Westers Schisma, dat Catharina veel verdriet heeft gedaan.
Catharina had in 1375 stigmata terwijl ze in Pisa verbleef. Daarbij ontving ze de genade van het mystieke huwelijk, en aan het eind van haar leven Jezus' Hart zelf: Hij ruilde het tijdens een verschijning voor het hare. Haar laatste jaren bracht Catharina op uitnodiging van Urbanus VI door in Rome waar zij op 29 april 1380 verzwakt en verlamd overleed.
Van Catharina van Siena zijn 381 brieven bekend. Zij correspondeerde niet enkel met kerkelijke hoogwaardigheidsbekleders, maar ook met gewone mannen en vrouwen van allerlei rang en stand. Haar hoofdwerk is de Dialoog van de goddelijke voorzienigheid uit 1378. In een visioen werd zij aangezet tot het schrijven van dit boek. Zij schrijft hierin in vaak beeldende taal over het zoeken naar waarheid, Christus' mededogen met de wereld, het mystieke leven van de Kerk en het volbrengen van Gods voorzienigheid. Daarnaast zijn er 26 gebeden van haar overgeleverd.
Catharina werd in 1461 door paus Pius II heiligverklaard. Haar lichaam ligt in een schrijn onder het hoogaltaar van de Santa Maria sopra Minerva in Rome, maar haar hoofd wordt bewaard achter gouden tralies in een nis binnen de San Domenico in Siena. Ook het huis van haar jeugd in Siena is tegenwoordig een kerk.
Samen met de heilige Teresia van Avila werd zij in 1970 door paus Paulus VI als eerste vrouw verheven tot Kerklerares. In 1999 benoemde de heilige paus Johannes Paulus II haar met Birgitta van Zweden en Theresia-Benedicta van het Kruis (Edith Stein) tot patrones van Europa. Voorts is zij de patroonheilige van de Dominicanessen van de Derde Orde, wasvrouwen en stervenden.
